乙型肝炎病毒(HBV)為專一的嗜肝病毒，近年由于核酸分子雜交技術(shù)的進(jìn)展，在肝外器官細(xì)胞也能檢出HBV-DNA。北京鴨乙肝肝病毒試驗(yàn)研究提供了在肝外細(xì)胞復(fù)制的證據(jù)。人HBV也可能在肝外細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，有待深入研究。HBV感染者血清經(jīng)電鏡檢查有3種病毒顆粒：①Dane顆粒(HBV顆粒)，外殼蛋白為HBsAg，核心含有HBV-DNA及HBVDNAp(DNA-多聚酶)、HBcAg、HBeAg;②小球形顆粒;③管形顆粒。后二者為HBV復(fù)制過(guò)程中過(guò)剩的病毒外殼(HBsAg)，不含核酸。

HBV基因組(HBV-DNA)由雙鏈不完全環(huán)形結(jié)構(gòu)的DNA組成，含3200個(gè)核苷酸。由于其宿主范圍較小，體外細(xì)胞培養(yǎng)分離病毒尚未成功。近年隨著分子克隆技術(shù)的應(yīng)用及體外培養(yǎng)細(xì)胞系轉(zhuǎn)染的成功，對(duì)HBV復(fù)制過(guò)程有了進(jìn)一步的了解。HBV-DNA分為負(fù)鏈(長(zhǎng)鏈)及正鏈(短鏈)所組成。其負(fù)鏈有4個(gè)開放讀碼框架(OpenReadingFrame，ORF)：①S基因區(qū)，由S基因，前S2(pre-S2)基因、前S1(pre-S1)基因組成。分別編碼HBsAg，pre-S、pre-S1及多聚人血清白蛋白受體(PHSA-R);②C基因區(qū)，由前C基因和C基因組成。分別編碼HBeAg及HBcAg;③P基因區(qū)，編碼HBV-DNAp，并具有逆轉(zhuǎn)錄酶活性;④X基因區(qū)，編碼HBxAg，并具有激活HBcAg基因的作用。

HBV復(fù)制過(guò)程HBV基因組雖為雙鏈環(huán)形DNA，但其復(fù)制過(guò)程有RNA逆轉(zhuǎn)錄病毒的特性，需要逆轉(zhuǎn)錄酶活性產(chǎn)生RNA/DNA中間體，再繼續(xù)進(jìn)行復(fù)制。其過(guò)程為：①在由病毒和/或細(xì)胞來(lái)源的DNA-p作用下，正鏈?zhǔn)紫妊由煨纬晒矁r(jià)閉合環(huán)狀DNA(CovalentlyClosedCircularDNA)。②以此為模板，通過(guò)宿主肝細(xì)胞酶的作用轉(zhuǎn)錄成復(fù)制中間體。③再以此為模板，通過(guò)逆轉(zhuǎn)錄酶的作用，形成第一代和第二代DNA。此雙鏈DNA部分環(huán)化，即完成HBV-DNA的復(fù)制。

HBV突變株研究由于HBV復(fù)制方式有其特殊性，即mRNA中間體進(jìn)行逆轉(zhuǎn)錄過(guò)程中，由于缺乏校對(duì)酶(ProofreadingEngymes)易發(fā)生HBV-DNA序列內(nèi)變異。①S區(qū)基因突變導(dǎo)致HBsAg亞型改變及血清HBsAg阻性、HBV-DNA陽(yáng)性乙型肝炎，使臨床診斷困難。一些人接種乙型疫苗后產(chǎn)生抗-HBs，但仍可被HBV的S區(qū)基因突變株感染，而逃避宿主的免疫反應(yīng)。②前C基因區(qū)突變與HBV感染后免疫及重型肝炎發(fā)病有關(guān)。一般認(rèn)為乙型肝炎患者HBeAg轉(zhuǎn)陰，抗-HBe轉(zhuǎn)陽(yáng)，表示HBV復(fù)制活躍程度減弱，臨床癥狀好轉(zhuǎn)。然而，一些患者當(dāng)HBeAg轉(zhuǎn)陰后，仍有病毒復(fù)制及病情進(jìn)行性發(fā)展，其血清中除檢出HBsAg和抗-HBe外，還可檢出HBV-DNA、抗-HBcIgM，肝內(nèi)HBcAg陽(yáng)性，排除其他致肝損害的原因，提示病情變化與HBV有關(guān)。其特點(diǎn)為不易自然緩解，常發(fā)展為肝硬化，抗病毒治療反應(yīng)差。經(jīng)研究表明，此類患者系感染了前C基因突變HBV突變株。③P區(qū)基因突變可致HBV復(fù)制減弱或停止。④X區(qū)基因突變可使HBxAg合成障礙。

近年發(fā)現(xiàn)一些HBV感染者抗-HBc始終測(cè)不出;有些恢復(fù)期患者也測(cè)不出抗-HBs，甚至有些患者HBV標(biāo)志均陰性，但能檢出HBV-DNA，在肝細(xì)胞內(nèi)和肝細(xì)胞膜上存有HBcAg和HBsAg。將這類患者血清感染黑猩猩可引起典型的肝炎表現(xiàn)。曾有學(xué)者稱之為HBV2。近年研究表明，這些患者的血清中HBV-DNA序列分析，發(fā)現(xiàn)S區(qū)、C區(qū)、X區(qū)有多個(gè)點(diǎn)突變，提示HBV2為HBV的突變株。

HBV基因突變株產(chǎn)生的原因，是病毒適應(yīng)宿主細(xì)胞環(huán)境和抵抗其免疫反應(yīng)一種選擇，可以發(fā)生于HBV自然感染、HBV疫苗接種，特異性免疫治療和干擾素治療過(guò)程中，或者開始初次HBV感染即為一種HBV突變株感染。